ED勃起不全、勃起障害

勃起不全

陰茎勃起の生理学

陰茎勃起の解剖学とメカニズム。

自慰または性交中は、どちらも球海綿体反射を引き起こし、座骨海綿体筋が血液で満たされた海綿体の基部を強制的に圧迫し、陰茎はさらに硬くなり、海綿体内圧は数百ミリメートル水銀柱に達します（硬直勃起の段階）。この段階では、血液の流入と流出が一時的に停止します。萎縮は、神経伝達物質の放出停止、ホスホジエステラーゼによるセカンドメッセンジャーの分解、または射精中の交感神経の放電の結果である可能性があります。小柱平滑筋の収縮により静脈路が再び開き、閉じ込められた血液が排出され、弛緩が戻ります。

陰茎勃起の神経生理学

陰茎は自律神経と体性神経によって支配されています。骨盤内では、交感神経と副交感神経が合流して海綿体神経を形成し、海綿体、海綿体、陰茎亀頭に入り、勃起と萎縮時の血流を調節します。体性神経である陰部神経は、陰茎の感覚と体外横紋筋（球海綿体筋と坐骨海綿体筋）の収縮と弛緩を司っています。

勃起不全の病態生理学

勃起不全は、心因性、器質性（神経性、ホルモン性、動脈性、海綿体性、または薬剤性）、または心因性と器質性の混合に分類できます（表 1）。最後の形態が最も一般的です。

心因性勃起不全

心因性勃起不全の一般的な原因には、パフォーマンス不安、緊張した関係、性的興奮の欠如、うつ病や統合失調症などの明らかな精神障害などがあります。うつ病と勃起不全の強い関連性は、最近の 2 つの研究で確認されています。統合失調症の男性では、性欲減退が主な問題として報告されています。神経遮断薬は性欲を改善しますが、勃起、オーガズム、性的満足に支障をきたします。

神経性勃起不全

パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳外傷などの神経疾患は、性欲減退や勃起開始の阻害によって勃起不全を引き起こすことがよくあります。脊髄損傷を負った男性の場合、勃起機能の程度は主に損傷の性質、場所、範囲によって異なります。反射性勃起を達成し維持するには、性器の感覚障害が不可欠であり、これは心理的刺激の効果が加齢とともに弱まるにつれて、より重要になります。

勃起不全のホルモン的原因

アンドロゲン欠乏症は夜間勃起と性欲を減少させます。しかし、視覚的な性的刺激に対する勃起は性腺機能低下症の男性でも維持されるため、アンドロゲンは勃起に必須ではないことが証明されます。原因を問わず高プロラクチン血症になると、プロラクチンが中枢ドーパミン作動性活動を阻害し、ゴナドトロピン放出ホルモンの分泌を阻害するため、生殖機能と性機能の両方に障害が生じ、その結果、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症になります。

血管性勃起不全の原因

全身性陰茎動脈不全に関連する一般的なリスク要因には、高血圧、高脂血症、喫煙、糖尿病、骨盤放射線照射などがあります。陰茎動脈の局所狭窄は、鈍的骨盤外傷または会陰外傷（自転車事故など）を負った男性に最も多く発生します。高血圧の男性では、血圧の上昇自体ではなく、関連する動脈狭窄病変によって勃起機能が損なわれます。

勃起中に静脈が閉じないこと（静脈閉塞性機能障害）は、勃起不全を引き起こす可能性があります。静脈閉塞症は、海綿体から排出される大きな静脈路の形成、白膜の退行性変化（ペロニー病、老齢、糖尿病による）または外傷（陰茎骨折）、海綿体平滑筋および内皮の構造変化、海綿体平滑筋の弛緩不全（過剰なアドレナリン緊張を伴う不安な男性の場合）、および持続勃起症の手術による矯正の結果として生じたシャントなどによって引き起こされる可能性があります。

薬剤誘発性勃起不全

多くの薬剤が勃起不全を引き起こすことが報告されています。性機能に関与するセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン経路を含む中枢神経伝達物質経路は、抗精神病薬、抗うつ薬、中枢作用性降圧薬によって阻害される可能性があります。

β-アドレナリン遮断薬は、陰茎のα1-アドレナリン活動を増強することで勃起不全を引き起こす可能性があります。チアジド系利尿薬は勃起不全を引き起こすことが報告されていますが、原因は不明です。スピロノラクトンは勃起不全だけでなく、女性化乳房や性欲減退を引き起こす可能性があります。

喫煙は海綿体平滑筋を収縮させる作用があるため、血管収縮や陰茎静脈漏出を引き起こす可能性があります。少量のアルコールは血管拡張作用と不安の抑制により勃起を改善し、性欲を高めますが、多量は中枢性鎮静、性欲減退、一過性の勃起不全を引き起こす可能性があります。慢性アルコール中毒は性腺機能低下症や多発神経障害を引き起こす可能性があり、陰茎の神経機能に影響を及ぼす可能性があります。ヒスタミンH2受容体拮抗薬であるシメチジンは、性欲を減退させ、勃起不全を引き起こすことが報告されています。シメチジンは抗アンドロゲンとして作用し、高プロラクチン血症を引き起こす可能性があります。勃起不全を引き起こすことが知られている他の薬剤には、エストロゲン、およびケトコナゾールやシプロテロンアセテートなどの抗アンドロゲン作用のある薬剤があります。

その他の全身疾患および加齢による勃起不全

健康な高齢男性では、性機能が徐々に低下します。たとえば、性的刺激から勃起までの潜伏期間が長くなり、勃起の硬さが弱まり、射精の勢いが弱まり、射精量が減少し、勃起間の不応期が長くなります。また、陰茎の触覚刺激に対する感度が低下し、血清テストステロン濃度が低下し、海綿体筋の緊張が高まります。

慢性糖尿病の男性の約50％が勃起不全を患っています。糖尿病は小血管に影響を与えるだけでなく、海綿体神経終末と内皮細胞にも影響を与え、神経伝達物質の欠乏を引き起こす可能性があります。慢性腎不全は、勃起機能の低下、性欲減退、不妊症と頻繁に関連しています。このメカニズムはおそらく多因子性であり、血清テストステロン濃度の低下、血管不全、複数の薬剤の使用、自律神経および身体神経障害、および精神的ストレスが関係しています。狭心症、心筋梗塞、または心不全の男性は、不安、うつ病、または同時発生している陰茎動脈不全のために勃起不全になることがあります。

勃起不全の診断

勃起不全の診断と治療へのアプローチ。

医師は、その後、所見を評価し、男性（およびパートナー）の目標と好みについて尋ね、さらなる診断検査（表 2）と治療オプション（表 3）について話し合い、性生理学と病態生理学に関する情報を提供して、意思決定プロセスにおける男性とそのパートナーの参加が十分な情報に基づいて行われるようにする必要があります。男性によっては、さらなる検査と治療のために紹介を受けることが有益な場合があります。専門医への紹介の適応症には、複雑な性腺疾患またはその他の内分泌疾患、脳または脊髄疾患を示唆する神経学的欠損、根深い心理的または精神的問題、ペロニー病、外傷後または原発性勃起不全、および特に男性がシルデナフィルを服用したい場合の活動性心血管疾患などがあります。男性が娯楽目的の薬物または勃起不全を引き起こすことが知られている薬物を服用している場合、または血管リスク要因がある場合は、薬物使用またはライフスタイルの変更が役立つ場合があります。原発性性腺機能低下症が検出された場合には、アンドロゲン療法が治療の選択肢となります。

勃起不全の診断と治療に対するこのアプローチは、個々の男性の健康状態と目標に合わせて調整され、図 4 に概説されています。

勃起不全の薬物療法

シルデナフィル

シルデナフィルは、環状グアノシン一リン酸（CGMP）を不活性化するホスホジエステラーゼ 5 型の選択的阻害剤です。1998 年 3 月の発売以来、勃起不全の男性のほとんどが選択する薬剤となっています。性的刺激により陰茎平滑筋に一酸化窒素が放出されると、シルデナフィルによるホスホジエステラーゼ 5 型の阻害により、陰茎亀頭、陰茎海綿体、陰茎海綿体の環状グアノシン一リン酸（CGMP）濃度が著しく上昇し、平滑筋の弛緩が促進され、勃起が改善されます。性的刺激がなく、一酸化窒素と環状グアノシン一リン酸（CGMP）の濃度が低い場合、シルデナフィルは陰茎に影響を及ぼしません。

シルデナフィルは、3,000 人以上の男性を対象に最長 6 か月の期間にわたる 21 の臨床試験と 10 の非盲検延長試験で評価されています。これらの研究に参加した男性のほとんどにおいて、勃起不全は器質的要因、または器質的要因と心因的要因の組み合わせによって引き起こされました。結果は主に男性（および場合によってはパートナー）の報告と国際勃起機能指数のスコアに基づいています。この指数は、勃起機能（6つの質問）、オルガスム機能（2つの質問）、性欲（2つの質問）、性交満足度（3つの質問）、および全体的な性的満足度（2つの質問）の5つの領域を含む検証済みの質問票です。これらの研究では、勃起回数と陰茎の硬直率（表4）、オルガスム機能、および全体的な性的満足度は、プラセボよりもシルデナフィルで有意に高かった。しかし、シルデナフィルは性欲にほとんど影響を与えませんでした。

表4

勃起不全の男性におけるシルデナフィルの有効性

シルデナフィルに1631患者年曝露した3700人以上の男性のうち、ほとんどの有害事象は軽度から中等度で、持続期間は自然に治まりました。シルデナフィル 25～100 mg を服用した男性のうち、16% が頭痛、10% が顔面紅潮、7% が消化不良、4% が鼻づまり、3% が視覚異常 (軽度で一時的な色むらまたは光に対する過敏症と表現される) を報告しました。これらの割合は、シルデナフィル 100 mg を服用した男性では、より低用量を服用した男性の 2 倍でした。視覚効果は、網膜のホスホジエステラーゼ 6 型の阻害に関連していると考えられます。慢性的な視覚障害は報告されておらず、視覚副作用の発生率は糖尿病患者と非糖尿病患者で同様でした。ただし、臨床試験の期間が短く、網膜の微妙な変化を検出するのが難しいため、シルデナフィル治療の長期的な安全性はまだ不明です。網膜疾患のある男性の場合、シルデナフィル治療を開始する前に眼科医の診察を受ける必要がある場合があります。心血管系の有害事象（鼻づまり、頭痛、紅潮）は、大多数の男性で軽度かつ一時的でした。重篤な心血管系事象（狭心症および冠動脈疾患）の発生率は、シルデナフィル服用者では治療期間100人年あたり4.1人、プラセボ服用者では100人年あたり5.7人でした。心筋梗塞の発生率は、シルデナフィル群とプラセボ群でそれぞれ100人年あたり1.7人と1.4人でした。しかし、ほとんどの研究で硝酸塩を服用している男性および併存疾患のある男性は除外されていたため、重篤な心血管系事象の発生率は一般集団でより高いことが予想されます。1998年3月下旬から11月中旬までに、600万件を超えるシルデナフィルの外来処方箋（約5,000万錠）が300万人を超える男性に調剤されました。同じ期間に、シルデナフィル療法に関連する死亡例 130 件が米国食品医薬品局 (FDA) に報告されました (表 5)。

米国におけるシルデナフィル療法に関連する死亡。

ある研究では、性行為が心筋梗塞の原因である可能性が高かった男性は 858 人中わずか 0.9 パーセントでした。したがって、性行為によるリスクの絶対的な増加は低いです (健康な男性の場合、100 万分の 1 の可能性)。国立健康統計センターと Framingham Heart Study のデータによると、勃起不全がよく見られる年齢層の男性の心筋梗塞または脳卒中による死亡率は、1 週間あたり 100 万人あたり約 170 人です。したがって、シルデナフィル療法はほとんどの男性にとって安全であると思われます。ただし、死亡した男性のほとんどが基礎疾患として心血管疾患を抱えていたことを考えると、治療前に心血管の状態を慎重に評価する必要があります。硝酸塩とシルデナフィルの併用により、米国では重度の低血圧と 16 人の死亡が発生しています。したがって、硝酸塩療法はシルデナフィル療法の絶対禁忌です。医師の懸念に応えて、米国心臓協会はシルデナフィル療法のガイドラインを発表しました (表 6)。

表 6

心疾患の男性に対するシルデナフィルの使用に関する推奨事項。

シルデナフィルは空腹時によく吸収され、血漿濃度は 30 ～ 120 分以内に最大になります (平均 60)。主に肝臓代謝によって排出され、終末半減期は約 4 時間です。推奨される開始用量は、性行為の 1 時間前に 50 mg を服用することです。推奨される最大頻度は 1 日 1 回です。有効性と副作用に基づいて、用量を 100 mg に増やすか、25 mg に減らすことができます。

結論

過去 30 年間で、勃起不全の男性の治療は劇的に変化しました。治療の選択肢は、心理性療法と陰茎プロテーゼ（1970 年代）から、血行再建術、真空狭窄装置、海綿体内注射療法（1980 年代）、経尿道的および経口薬物療法（1990 年代）へと進歩してきました。勃起機能のための一酸化窒素-環状 GMP 経路の解明とシルデナフィルの開発は、最近の進歩にすぎません。

注

ルー博士は、ファイザー、タップ、およびビバスから助成金を受けており、オスボン、ペンテック、ファイザー、ロシュ、シンテックス、タップ、アップジョン、およびビバスのコンサルタントを務めてきました。